Odbrana doktorske disertacije mr sci. med. Jelene Vučinić
.jpg&h=1000)
Danas je u amfiteatru Medicinskog fakulteta mr sc med Jelena Vučinić javno branila doktorsku disertaciju pod nazivom »Međusobna korelacija gustine tumor – infiltrišućih limfocita, CD4 i CD8 pozitivnih limfocita i PD-L1 ekspresije i njihova povezanost sa patološkim prognostičkim parametrima u molekularnim podtipovima ranog karcinoma dojke«
pred Komisijom u sastavu:
- Prof. dr Filip Vukmirović, redovni profesor Medicinskog fakulteta Univerziteta Crne Gore;
- Prof. dr Ljiljana Vučković, redovna profesorica Medicinskog fakulteta Univerziteta Crne Gore;
- Prof. dr Dragana Tegeltija, vanredna profesorica Medicinskog fakulteta Univerziteta u Novom Sadu;
Biografija kandidata
Jelena Vučinić rođena je 11. 6. 1989. godine u Nikšiću, gdje je završila osnovnu školu, gimnaziju i nižu muzičku školu kao nosilac diplome „Luča“.
Osnovne studije na Medicinskom fakultetu u Podgorici (studijski program Medicina) završila je 2014. godine u predviđenom roku, sa prosječnom ocjenom 9,71. Tokom osnovnih studija u dva navrata boravila je na univerzitetskim klinikama u Krakovu i Istanbulu, gdje je sticala radno iskustvo u okviru programa razmjene studenata.
Radni odnos zasnovala je 2015. godine u Centru za patologiju Kliničkog Centra Crne Gore, gdje danas radi kao specijalista patološke anatomije, a specijalističke studije završila je 2020.godine na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Novom Sadu.
Magistarske studije iz oblasti biomedicinskih nauka (ćelijske patologije) završila je na Univerzitetu Vestminster u Londonu 2017. godine kao njegov puni stipendista, a u okviru svojih istraživanja bavila se patologijom i genomikom karcinoma dojke.
Od 2017. do 2024. godine bila je radno angažovana kao saradnik u nastavi na Katedri za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Podgorici.
Za vrijeme svog radnog angažmana aktivno se bavila naučno-istraživačkim radom iz oblasti patologije, a autor je i koautor brojnih naučnih radova koji su prikazani na stručnim kongresima i objavljeni u naučnim časopisima koji se citiraju u međunarodnim bazama.
U periodu od 2018.do 2020. godine bila je jedan od učesnika nacionalnog projekta naučne i tehnološke saradnje Crne Gore i Italije.
Doktorske studije upisala je 2019. godine na Medicinskom fakultetu u Podgorici, a polazna istraživanja odbranila 12. 1. 2021. godine.
Rezime/Izvod iz teze
Uvod: Uprkos činjenici da su početni koraci u razvoju i ispitivanju mogućnosti primjene imunološke terapije u karcinomu dojke napravljeni prije više od 20 godina, njeno uključivanje u zvanične terapijske protokole teklo je mnogo sporije u poređenju sa ostalim solidnim neoplazmama. Iako su inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka odobreni od strane FDA i EMA u liječenju lokalno uznapredovalog i metastatskog TNBC, prognostička i prediktivna vrijednost PD-L1, kao jedinog biomarkera na osnovu kog se vrši selekcija pacijentkinja podobnih za ovaj modalitet ciljane terapije, još uvijek je kontroverzna. Dok su pojedine studije ukazale na povezanost PD-L1 sa nepovoljnim prognostičkim faktorima, poput većih dimenzija, visokog histološkog gradusa i proliferativnog indeksa tumora, kao i odsustva ekspresije steroidnih receptora, druge su u prvi plan stavile njegovu udruženost sa TIL kao nezavisnim povoljnim prognostičkim parametrom u karcinomu dojke. Štaviše, rezultati novijih kliničkih studija doveli su u pitanje prediktivnu vrijednost PD-L1 ekspresije u odabiru kandidatkinja za imunoterapiju, čak i unutar TNBC. Iz tog razloga, brojni autori smatraju da je neophodno optimizovati upotrebu PD-L1 ekspresije kao biomarkera u karcinomu dojke, dominantno kroz njenu interpretaciju u kontekstu gustine i sastava TIL.
Ciljevi: U svijetlu najnovijih istraživanja na temu imunogenosti karcinoma dojke, za koju se smatra da opada sa progresijom bolesti, glavni cilj predmetnog istraživanja bio je da se ispita povezanost između markera imunološkog odgovora, kao što su gustina i sastav sTIL i prisustvo peritumorskih limfoidnih agregata, i PD-L1 ekspresije u različitim molekularnim podtipovima ranog karcinoma dojke. Pored toga, nastojali smo da ispitamo postojanje korelacije između PD-L1 ekspresije i standardnih kliničko-patholoških parametara u karcinomu dojke, u prvom redu ekspresije steroidnih receptora i HER-2 proteina, ali i histološkog tipa, gradusa i proliferativne aktivnosti tumora kao i pTNM stadijuma bolesti u momentu postavljanja dijagnoze.
Metodologija: Imunohistohemijska ekspresija PD-L1, uz detekciju prisustva peritumorskih limfoidnih agregata, gustine i sastava sTIL (CD4 i CD8 T-limfociti) i analizu tradicionalnih prognostičkih parametara, ispitana je na 95 uzoraka tumorskog tkiva ranog invazivnog karcinoma dojke, dobijenih tokom hirurškog liječenja pacijentkinja koje prethodno nijesu primale neoadjuvantnu terapiju, a koje su subklasifikovane u pet grupa (sa po 19 pacijentkinja u svakoj) na osnovu pripadnosti tumora nekom od pet definisanih molekularnih podtipova (Luminal A, Luminal B HER- 2 pozitivni, Luminal B HER-2 negativni, ne-luminalni HER-2 pozitivni i TNBC).
Rezultati: PD-L1 ekspresija detektovana je u 21,2% slučajeva, uz jaku pozitivnu korelaciju sa gustinom sTIL (p < 0,001) i prisustvom peritumorskih limfoidnih agregata (p < 0,05), ali ne i sa molekularnim podtipom tumora (p > 0,05). Primjenom statističkih metoda, po prvi put izračunata je granična vrijednost gustine sTIL od 53%, iznad koje se PD-L1 pozitivnost tumora može predvidjeti sa odličnom dijagnostičkom tačnošću. PD- L1 ekspresija je statistički značajno češće registrovana u tumorima sa višim apsolutnim vrijednostima broja CD4 i CD8 T-limfocita u stromalnom infiltratu, visokim histološkim gradusom, kao i Ki67 proliferativnim indeksom (p < 0,001). Osim statistički značajno češće pojave PD-L1 ekspresije u ER negativnim tumorima (p < 0,05), nije ustanovljena njena značajna povezanost sa ekspresijom PR i statusom HER-2 proteina, niti sa histološkim tipom, veličinom i pTNM stadijumom bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze (p > 0,05).
Zaključak: Dobijeni rezultati ukazuju na to da bi gustina sTIL mogla biti bolji prediktor PD-L1 pozitivnosti u ranom karcinomu dojke nego što je to molekularni podtip tumora, te da ključ za optimizaciju PD-L1 kao biomarkera u karcinomu dojke leži u interpretaciji njegove ekspresije u kontekstu drugih markera imunološkog odgovora, uključujući i prisustvo različitih subpopulacija T i B limfocita. S ciljem rasvjetljavanja dinamičnih promjena u gustini i sastavu intra i peritumorskog limfocitnog infiltrata u PD-L1 pozitivnim tumorima, kao i njihovog uticaja na tok bolesti i preživljavanje pacijenata, neophodne su kliničke studije na velikim uzorcima. Očekuje se da bi njihovi rezultati mogli dovesti do proširenja indikacija za upotrebu imunološke terapije, na način da se njima obuhvate i ostali molekularni podtipovi karcinoma dojke, kao i raniji stadijumi bolesti.